Low Responder: Ursachen, Diagnose und Behandlung
Was ist ein Low Responder?
Als Low Responder werden Frauen bezeichnet, die im Rahmen einer künstlichen Befruchtung nach Hormonstimulation wenige bis gar keine Eizellen produzieren. Ein Estradiolspiegel von kleiner 500 pg/mL zum Zeitpunkt der Einleitung der Stimulationsmaßnahmen, sowie eine Punktion von maximal drei Eizellen können als Basiserklärung dienen. Zur genaueren Diagnosestellung ist es von Vorteil weitere Kriterien hinzuzuziehen. Das Anti-Müller-Hormon (AMH), das follikelstimulierende Hormon (FSH), aber auch die Ermittlung der Anzahl vorhandener Antralfollikel (Vorstufe von Follikeln) und das Alter der Patientin können eine Low Responder-Patientin definieren.
Welche möglichen Ursachen gibt es für Low Responder?
FSH-Wert
Das follikelstimulierende Hormon bewirkt das Heranreifen der Eizellen. Kann bei Frauen ein normaler FSH-Wert nachgewiesen werden und es kommt dennoch zu keiner ausreichenden Anzahl an reifen Follikeln, sind die Gründe anderweitig zu suchen. Unter Low Respondern verzeichnen junge Frauen mit einem normalen FSH-Wert die höchsten Schwangerschaftsraten. Die Anzahl an Schwangerschaften nimmt mit dem Anstieg des FSH im Blut ab.
Alter
Am häufigsten sind Low Responder bei Frauen anzutreffen, die kurz vor den Wechseljahren stehen. Sie verfügen über qualitativ schlechtere Eizellen.
Niedrige ovarielle Reserve
Es gibt auch junge Frauen, die zu den Low Respondern gezählt werden und schon den Hormonstatus älterer Frauen besitzen. Ein solches prämatures ovarielles Versagen kann bei etwa einem Prozent der Low Responder nachgewiesen werden.
Genetische Ursachen
Seit einigen Jahren wird auch die Möglichkeit genetischer Ursachen diskutiert. Antikörper, die sich gegen Keimdrüsen oder gegen die Zona pellucida (eine Schutzhülle der Eizelle) richten, sind sehr seltene Auslöser. Möglich ist auch eine Mutation am FSHR-Gen, die zu einer Störung der Eizellreife führen kann.
Endometriose / Ovarektomie
Bei einer Endometriose kommt es zum Wachstum von Gebärmuttergewebe beispielsweise in den Eierstöcken. Diese ovarielle Endometriose führt zu Funktionseinbußen oder dem Ausfall der Ovarien. Unklar ist, inwiefern Frauen nach der Entfernung eines Eierstockes (Ovarektomie) zu Low Respondern werden. Bei der Heranreifung der Follikel konnte zwar eine signifikante Störung diagnostiziert werden, die Patienten wurden jedoch genauso häufig schwanger, wie nicht operierte.
Durchblutung
Wenn gleich selten, so ist eine Durchblutungsstörung in den Eierstöcken doch eine denkbare Ursache. Aussagen über mögliche Verfahren zum Nachweis oder einer effektiven Behandlung liegen aktuell nicht vor.
Behandlungsbedingte Ursachen
Eine Hormonbehandlung bedeutet für den weiblichen Organismus eine enorm hohe Belastung. Auch wenn der Wunsch nach einem Kind sehr groß ist, sollte zwischen den einzelnen Therapien genügend Abstand gehalten werden. Die Reaktion auf die Hormongaben verlangsamt sich ansonsten, was zum klinischen Erscheinungsbild eines Low Responders führen kann. Stimmt das Timing im Ablauf der Stimulierung nicht, kann dies einen Low Responder vortäuschen.
Wie sieht die Diagnose von Low Respondern aus?
Labordiagnostik
Das Anti-Müller-Hormon korreliert stark mit der Anzahl der im Rahmen einer Follikelpunktion gewonnenen Eizellen. Bei einem AMH-Wert von kleiner 1,0 ng/ml kann mit hoher Wahrscheinlichkeit von einem Low Responder ausgegangen werden. Beim Low Responder zeigt die Doppelbestimmung des FSH innerhalb eines Monats wiederholt einen Wert von größer 40IE/l. Studien belegen, dass zwischen dem Inhibin B und der Anzahl der punktierten Eizellen ein enger Zusammenhang besteht. Das Inhibin B verhindert die Bildung von FSH ab dem dritten Zyklustag. Wird ein niedriger Inhibinwert gemessen, kann das eine Schwangerschaft verhindern.
Bildgebende Verfahren
Die Anzahl der sogenannten Antralfollikel lässt in der frühen Zyklusphase eine Aussage über die ovarielle Reserve zu. Weniger als sechs Follikelvorstufen stellen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine unzureichende Reserve dar.
Wie können Low Responder behandelt werden?
Eine Standardbehandlung zur Erfüllung des Kinderwunsches kann es nicht geben. Dennoch sind individuelle Wege für eine Schwangerschaft möglich.
Stimulationsprotokoll
Mit Ausnahme des Alters ist eine Ursache vielfach schwer zu diagnostizieren. Fehlende Therapiemöglichkeiten machen ein gut durchdachtes Stimulationsprotokoll notwendig. Die American Society for Reproductive Medicine (ASMR) hat 2018 einen Vergleich bei Low Respondern durchgeführt. Den Studien lagen unterschiedliche Stimulationsprotokolle zugrunde, die in einer Empfehlung mündeten.
FSH in einer höheren Dosierung
Verglichen mit einer FSH-Stimulation von 150 IE/Tag konnte mit einer hohen Dosis FSH (450 IE/Tag) kein signifikanter Unterschied bei der Stimulation festgestellt werden.
Kombinationsprotokoll Clomifen-FSH
Zum Vergleich kamen ein herkömmliches Protokoll mit einer höheren Gonadotropindosis (FSH 300-450 IE/Tag) sowie eine Kombination aus Clomifen und einer niedrigen Konzentration an FSH. Bezüglich der Schwangerschaftsraten unterscheiden sich die beiden Protokolle kaum.
Niedrige Gabe von FSH/IVF im natürlichen Zyklus
In der Studie wurde eine Gruppe mit 150 IE/Tag FSH stimuliert. Die Behandlung setzte zudem erst zu einem späteren Zyklustag ein. Die andere Gruppe bestand aus Frauen, welche nach einem natürlichen Zyklus punktiert wurde. Im Vergleich mit hoch dosierten FSH Gaben oder einer Kombinationsbehandlung konnten auch hier keine Unterschiede festgestellt werden.
Ultrashort Protokoll
Bei Verwendung eines Ultrashort Protokoll kann in einigen Fällen die Eizellreserve besser genutzt werden, als dies mit einem Standardprotokoll möglich wäre. Bei langen Protokollen ist eine anhaltende Unterdrückung der Hormone möglich. Gerade bei Low Respondern kann die anschließende medikamentöse Hormongabe keine Stimulierung mehr auslösen. Die Down-Regulierung des natürlichen Zyklus mittels GnRH-Agonisten (Gonadotropin-Releasing-Hormon) erfolgt beim Ultrashort Protokoll über einen kurzen Zeitraum. (zweiter bis vierter Zyklustag). Anschließend beginnt die Stimulierung mit Gonadotropinen (FSH).
Ergebnis
Wenn auch mit geringem Unterschied konnte die Behandlung mit dem niedrig dosierten FSH die besten Schwangerschaftsraten aufweisen. Insgesamt blieb die Anzahl der erreichten Schwangerschaften im Vergleich zur Gesamtzahl aller Punktionen gering. Das Problem der ungenügenden Ansprechbarkeit gegenüber einer Hormonstimulation bleibt weitgehend ungelöst.
Mini IVF
Eine Methode, welche von dem Japaner Prof. Koto entwickelt wurde, könnte auch bei Low Responder Patienten erfolgversprechend sein. Die Mini IVF verzichtet auf das Herunterregulieren des Zyklus, setzt dabei gleichzeitig auf eine sanfte Stimulierung der Eizellen. Ziel ist es, die Anzahl der heranwachsenden Follikel unter zehn zu halten. Die Anzahl von Eizellen mit guter Qualität bleibt dabei ähnlich hoch wie bei den bisherigen Protokollen.
Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)
Bei der ICSI wird von einer Rate von über 60% befruchteter Eizellen ausgegangen. So kann die ICSI zwar nicht die Anzahl der punktierten Eizellen erhöhen, wohl aber die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft auch bei nur wenigen punktierten Follikeln.
Eizellspende
Obgleich bei Low Responder Patientinnen die Voraussetzung für eine Eizellenspende gegeben wäre, verbietet das Embryonenschutzgesetz in Deutschland diese Behandlungsoption.
Wie ist die Prognose?
Die Situation der Frauen mit der Diagnose Low Responder hat sich in den letzten Jahren nicht grundlegend gebessert. Das Ausschöpfen aller denkbaren Therapiemöglichkeiten stellt für die betroffenen Frauen eine große Belastung dar. Eine Hoffnung könnte in der Verabreichung von Wachstumsfaktoren oder Androgenen liegen. Bis zum erfolgversprechenden Einsatz müssen Studien allerdings noch deren Wirksamkeit beweisen.
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